Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при болезни Крона: обзор литературы

В литературном обзоре представлено современное положение метода высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток в терапии болезни Крона. В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости болезнью Крона (БК). Частота ответа БК на ГИБТ составляет 20–50%, до 80% пациентов нуждаются в хирургическом лечении. В связи с недостаточной эффективностью терапии ведется активный поиск новых терапевтических возможностей, одной из которых является метод ВИСТ-АТГСК. В РФ имеются данные по использованию мезенхимальных стволовых клеток для лечения БК, исследования по применению ВИСТ-АТГСК при ВЗК отсутствуют. По данным регистра EBMT, в период с 1994 по 2023 гг. было выполнено более 4000 ВИСТ-АТГСК пациентам с аутоиммунными заболеваниями, доля БК составила 6,13% всех протоколов. Процедура ВИСТ- АТГСК состоит из следующих этапов: мобилизации аутологичных ГСК, афереза и криоконсервации ГСК, иммуноаблативного кондиционирования и инфузии ГСК. Большинство публикаций по применению ВИСТ-АТГСК при БК не были универсальными по отбору и ведению пациентов. В настоящее время имеется единственное завершенное РКИ по применению ВИСТ-АТГСК при БК, результаты которого не получили однозначной интерпретации. Однако для когорты пациентов с рефрактерным течением БК необходимо рассмотреть возможность применения данного метода. В обзоре представлены показания и критерии отбора для протокола ВИСТ-АТГСК. Дальнейшие исследования метода ВИСТ-АТГСК при БК помогут расширить терапевтические возможности лечения пациентов, рефрактерных к стандартной и генно-инженерной биологической терапии.

1. Lakatos P. L. Recent trends in the epidemiology of inflammatory bowel diseases: Up or down? // World J Gastroenterol. 2006. Vol. 12, no. 38. P. 6102–8. DOI: 10.3748/wjg.v12.i38.6102.

2. Windsor J. W., Kaplan G. G. Evolving Epidemiology of IBD // Curr Gastroenterol Rep. 2019.Vol. 21, no. 8. P. 40. DOI: 10.1007/s11894-019-0705-6.

3. Kuenzig M. E., Fung S. G., Marderfeld L. et al. Twenty-first century trends in the global epidemiology of pediatric-onset inflammatory bowel disease: systematic review // Gastroenterology. 2022. Vol. 162, no. 4. P. 1147–1159.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.282.

4. Aniwan S., Park S. H., Loftus E. V. Epidemiology, natural history, and risk stratification of Crohn’s disease // Gastroenterology Clin North Am. 2017. Vol. 46, no. 3. P. 463–480. DOI: 10.1016/j.gtc.2017.05.003.

5. Meade S., Luber R. P., Tamilarasan G. et al. Emerging treatments for Crohn’s disease. Cells, surgery, and novel therapeutics // EMJ. 2021. Vol. 6, no. 1. P. 49–58.

6. Falloon K. A., Fiocchi C. Current therapy in inflammatory bowel disease: why and how we need to change? // EMJ innov. 2022. Vol. 6, no. 1. P. 40–49. DOI: 10.33590/emjinnov/21-00134.

7. Gomollon F., Dignass A., Annese V. et al. 3rd european evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016: Part 1: Diagnosis and medical management // J Crohns Colitis. 2017. Vol. 11, no. 1. P. 3–25. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw168.

8. Peyrin-Biroulet L., Parkes G., Rodríguez C. et al. OP16 Endoscopic and clinical outcomes of upadacitinib in patients with moderately to severely active Crohn’s disease by number and type of prior biologics // Journal of Crohn’s and Colitis. 2023. Vol. 17, no 1. P. i20–i22. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac190.0016.

9. Torres J., Mehandru S., Colombel J. F., Peyrin-Biroulet L. Crohn’s disease // Lancet. 2017. Vol. 389, no. 10080. P. 1741–1755. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31711-1.

10. Alexander T., Greco R. Hematopoietic stem cell transplantation and cellular therapies for autoimmune diseases: overview and future considerations from the Autoimmune Diseases Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation // Bone Marrow Transplant. 2022. Vol. 57, no. 7. P. 1055–1062. DOI: 10.1038/s41409-022-01702-w.

11. Сизикова С. А., Лисуков И. А., Кулагин А. Д. и др. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях // Терапевтический архив. 2002. Т. 74, № 7. С. 22–26.

12. Макаров С. В., Россиев В. А., Мищенко О. В. и др. Роль и место высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях // Терапевтический архив. 2016. Т. 88, № 1. С. 53–59. DOI: 10.17116/terarkh201688153-59.

13. Полушин А. Ю., Залялов Ю. Р., Гавриленко А. Н. и др. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: предварительные клинические результаты апробации метода // Российский неврологический журнал. 2022. Т. 27, № 5. С. 25–35. DOI: 10.30629/2658-7947-2022-27-5-25-35.

14. Lisukov I. A., Sizikova S. A., Kulagin A. D. et al. High-dose immunosuppression with autologous stem cell transplantation in severe refractory systemic lupus erythematosus // Lupus. 2004. Vol. 13, no. 2. P. 89–94. DOI: 10.1191/0961203304lu491oa.

15. Shevchenko Y. L., Novik A. A., Kuznetsov A. N. et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment option in multiple sclerosis // Exp Hematol. 2008. Vol. 36, no. 8. P. 922–928. DOI: 10.1016/j.exphem.2008.03.001.

16. Князев О. В., Каграманова А. В., Фадеева Н. А. и др. Мезенхимальные стромальные клетки костного мозга и азатиоприн в терапии болезни Крона // Терапевтический архив. 2018. Т. 90, № 2. С. 47–52.

17. Князев О. В., Фадеева Н. А., Каграманова А. В. и др. Клеточная терапия перианальных проявлений болезни Крона // Терапевтический архив. 2018. Т. 90, № 3. С. 60–66.

18. Коноплянников М. А., Князев О. В., Баклаушев В. П. Применение МСК для терапии воспалительных заболеваний кишечника // Клиническая практика. 2021. Т. 12, № 1. С. 53–65.

19. Snowden J. A., Hawkey C., Hind D. et al. Autologous stem cell transplantation in refractory Crohn’s disease – low intensity therapy evaluation (ASTIClite): study protocols for a multicentre, randomised controlled trial and observational follow up study // BMC Gastroenterol. 2019. Vol. 19, no. 1. P. 82. DOI: 10.1186/s12876-019-0992-2.

20. Snowden J. A., Panés J., Alexander T. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) in severe crohn’s disease: A review on behalf of ECCO and EBMT // J Crohns Colitis. 2018. Vol. 12, no. 4. P. 476–488. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx184.

21. Snowden J. A., Sharrack B., Akil M. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) for severe resistant autoimmune and inflammatory diseases – a guide for the generalist // Clin Med (Lond). 2018. Vol. 18, no. 4. P. 329–334. DOI: 10.7861/clinmedicine.18-4-329.

22. DiNicola C. A., Zand A., Hommes D. W. Autologous hematopoietic stem cells for refractory Crohn’s disease // Expert Opin Biol Ther. 2017. Vol. 17, no. 5. P. 555–564. DOI: 10.1080/14712598.2017.1305355.

23. Duran N. E., Hommes D. W. Stem cell-based therapies in inflammatory bowel disease. promises and pitfalls // Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2016. Vol. 9, no. 4. P. 533–47. DOI: 10.1177/1756283X16642190.

24. Polushin A. Yu., Lopatina E. I., Zalyalov Y. R. et al. High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cells transplantation for multiple sclerosis: current view // Cell Ther Transplant. 2022. Vol. 11, no. 2. P. 6–15. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2022-11-2-6-15.

25. Полушин А. Ю., Залялов Ю. Р., Тотолян Н. А., Кулагин А. Д., Скоромец А. А. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: перспективы снижения рисков // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022. Т. 16, № 3. С. 53–64. DOI: 10.54101/ACEN.2022.3.7.

26. Muraro P. A., Martin R., Mancardi G. L. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis // Nat Rev Neurol. 2017. Vol. 13, no. 7. P. 391–405. DOI: 10.1038/nrneurol.2017.81.

27. Pockley A. G., Lindsay J. O., Foulds G. A. et al. Immune reconstitution after autologous hematopoietic stem cell transplantation in Crohn’s disease. Current status and future directions. A review on behalf of the EBMT autoimmune diseases working party and the autologous stem cell transplantation in refractory CD-low intensity therapy evaluation study investigators // Front Immunol. 2018. Vol. 9. P. 646. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00646.

28. Alexander T., Arnold R., Hiepe F., Radbruch A. Resetting the immune system with immunoablation and autologous haematopoietic stem cell transplantation in autoimmune diseases // Clin Exp Rheumatol. 2016. Vol. 34, no. 4 Suppl 98. P. 53–7.

29. Reider S., Binder L., Fürst S. et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Refractory Crohn’s Disease: Should It Be Considered? // Cells. 2022. Vol. 11, no. 21. P. 3463. DOI: 10.3390/cells11213463.

30. Le Bourhis L., Corraliza A., Auzolle C. et al. OP004 Resetting of the mucosal T cell repertoire after hematopoietic stem cell transplantation in refractory Crohn’s disease // Journal of Crohn’s and Colitis. 2017. Vol. 11, no. 1. P. S2–S3. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx002.003.

31. Corraliza A. M., Ricart E., López-García A. et al. Differences in peripheral and tissue immune cell populations following haematopoietic stem cell transplantation in Crohn’s Disease patients // J Crohns Colitis. 2019. Vol. 13, no. 5. P. 634–647. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy203.

32. Kavanagh D. P. J., Kalia N. Hematopoietic stem cell homing to injured tissues // Stem Cell Reviews and Reports. 2011. Vol. 7, no. 3. P. 672–82. DOI: 10.1007/s12015-011-9240-z.

33. Okamoto R., Matsumoto T., Watanabe M. Regeneration of the intestinal epithelia. regulation of bone marrow-derived epithelial cell differentiation towards secretory lineage cells // Hum Cell. 2006. Vol. 19, no. 2. P. 71–5. DOI: 10.1111/j.1749-0774.2006.00010.x.

34. Matsumoto T., Okamoto R., Yajima T. et al. Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine // Gastroenterology. 2005. Vol. 128, no. 7. P. 1851–67. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.03.085.

35. Brittan M., Chance V., Elia G. et al. A regenerative role for bone marrow following experimental colitis: contribution to neovasculogenesis and myofibroblasts // Gastroenterology. 2005. Vol. 128, no. 7. P. 1984–95. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.03.028.

36. Kashyap A., Forman S. J. Autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma resulting in long-term remission of coincidental Crohn’s disease // Br J Haematol. 1998. Vol. 103, no. 3. P. 651–652. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1998.01059.x.

37. Musso M., Porretto F., Crescimanno A. et al. Crohn’s disease complicated by relapsed extranodal Hodgkin’s lymphoma: prolonged complete remission after unmanipulated PBPC autotransplant // Bone Marrow Transplant. 2000. Vol. 26, no. 8. P. 921–3. DOI: 10.1038/sj.bmt.1702621.

38. Söderholm J. D., Malm C., Juliusson G., Sjödahl R. Long-term endoscopic remission of crohn disease after autologous stem cell transplantation for acute myeloid leukaemia // Scand J Gastroenterol. 2002. Vol. 37, no. 5. P. 613–6. DOI: 10.1080/00365520252903198.

39. Castro J., Bentch H. L., Smith L. et al. Prolonged clinical remission in patients with inflammatory bowel disease (IBD) after high dose chemotherapy (HDC) and autologous blood stem cell transplantation (ABSCT) // Blood. 1996. Vol. 88, no. 10. P. 519.

40. Drakos P. E., Nagler A., Or R. Case of Crohn’s disease in bone marrow transplantation // Am J Hematol. 1993. Vol. 43, no. 2. P. 157–158. DOI: 10.1002/ajh.2830430223.

41. Anumakonda V., Hayee B., Chung-Faye G. Remission and relapse of Crohn’s disease following autologous haematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma // Gut. 2007. Vol. 56, no. 9. P. 1325. DOI: 10.1136/gut.2006.111377.

42. Burt R. K., Traynor A., Oyama Y., Craig R. High-dose immune suppression and autologous hematopoietic stem cell transplantation in refractory Crohn disease // Blood. 2003. Vol. 101, no. 5. P. 2064–6. DOI: 10.1182/blood-2002-07-2122.

43. Kreisel W., Potthoff K., Bertz H. et al. Complete remission of Crohn’s disease after high-dose cyclophosphamide and autologous stem cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2003. Vol. 32, no. 3. P. 337–40. DOI: 10.1038/sj.bmt.1704134.

44. Scimè R., Cavallaro A. M., Tringali S. et al. Complete clinical remission after high-dose immune suppression and autologous hematopoietic stem cell transplantation in severe Crohn’s disease refractory to immunosuppressive and immunomodulator therapy // Inflamm Bowel Dis. 2004. Vol. 10, no. 6. P. 892–4. DOI: 10.1097/00054725-200411000-00027.

45. Oyama Y., Craig R. M., Traynor A. E. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory Crohn’s disease // Gastroenterology. 2005. Vol. 128, no. 3. P. 552–63. DOI: 10.1053/j.gastro.2004.11.051.

46. Cassinotti A., Annaloro C., Ardizzone S. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation without CD34+ cell selection in refractory Crohn’s disease // Gut. 2008. Vol. 57, no. 2. P. 211–7. DOI: 10.1136/gut.2007.128694.

47. Burt R. K., Craig R. M., Milanetti F. et al. Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in patients with severe anti-TNF refractory Crohn disease: long-term follow-up // Blood. 2010. Vol. 116, no. 26. P. 6123–32. DOI: 10.1182/blood-2010-06-292391.

48. Hommes D. W., Duijvestein M., Zelinkova Z. et al. Long-term follow-up of autologous hematopoietic stem cell transplantation for severe refractory Crohn’s disease // J Crohns Colitis. 2011. Vol. 5, no. 6. P. 543–9. DOI: 10.1016/j.crohns.2011.05.004.

49. Clerici M., Cassinotti A., Onida F. et al. Immunomodulatory effects of unselected haematopoietic stem cells autotransplantation in refractory Crohn’s disease // Dig Liver Dis. 2011. Vol. 43, no. 12. P. 946–52. DOI: 10.1016/j.dld.2011.07.021.

50. Kountouras J., Sakellari I., Tsarouchas G. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation in a patient with refractory Crohn’s disease // J Crohns Colitis. 2011. Vol. 5, no. 3. P. 275–6. DOI: 10.1016/j.crohns.2011.03.004.

51. Hasselblatt P., Drognitz K., Potthoff K. et al. Remission of refractory Crohn’s disease by high-dose cyclophosphamide and autologous peripheral blood stem cell transplantation // Aliment Pharmacol Ther. 2012. Vol. 36, no. 8. P. 725–35. DOI: 10.1111/apt.12032.

52. López-García A., Rovira M., Jauregui-Amezaga A. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for refractory Crohn’s disease: Efficacy in a single-centre cohort // J Crohns Colitis. 2017. Vol. 11, no. 10. P. 1161–1168. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx054.

53. Hernanz N., Sierra M., Volpato N. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation in refractory Crohn’s disease: Experience in our centre // Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 42. P. 16–22. DOI: 10.1016/j.gastrohep.2018.08.004.

54. Hawkey C. J., Allez M., Clark M. M. et al. Autologous Hematopoetic Stem Cell Transplantation for Refractory Crohn Disease: A Randomized Clinical Trial // JAMA. 2015. Vol. 314, no. 23. P. 2524–2534. DOI: 10.1001/jama.2015.16700.

55. Hommes D. W., Lacey P. N. Stem cells: HSCT for Crohn’s disease: work in progress or a bridge too far? // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016. Vol. 13, no. 3. P. 128–30. DOI: 10.1038/nrgastro.2016.22.

56. Lindsay J. O., Allez M., Clark M. et al. Autologous stem-cell transplantation in treatment-refractory Crohn’s disease: an analysis of pooled data from the ASTIC trial // Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017. Vol. 2, no. 6. P. 399–406. DOI: 10.1016/S2468-1253(17)30056-0.

57. Полушин А. Ю., Залялов Ю. Р., Тотолян Н. А., Кулагин А. Д., Скоромец А. А. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной транлантацией гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: современный взгляд на метод (обзор литературы) // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2021. Т. 28, № 4. С. 9–21. DOI: 10.24884/1607-4181-2021-28-4-9-21.

58. Brierley C. K., Castilla-Llorente C., Labopin M. et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for Crohn’s Disease. A retrospective survey of long-term outcomes from the European Society for Blood and Marrow Transplantation // J Crohns Colitis. 2018. Vol. 12, no. 9. P. 1097–1103. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjy069.

59. Lindsay J., Din S., Hawkey C. et al. OFR-9 An RCT of autologous stem-cell transplantation in treatment refractory Crohn’s disease (low-intensity therapy evaluation): ASTIClite // Gut. 2021. Vol. 70. P. A4.

60. El-Nakeep S., Shawky A., Abbas S. F., Abdel Latif O. Stem cell transplantation for induction of remission in medically refractory Crohn’s disease // Cochrane Database Syst Rev. 2022. Vol. 5, no. 5. CD013070. DOI: 10.1002/14651858.CD013070.pub2.

61. Farge D., Pugnet G., Allez M. et al. National diagnostic and care protocols (NDCP) for hematopoietic stem cell transplantation in autoimmune diseases // Rev Med Interne. 2024. P. S0248–8663(24)00001–8. DOI: 10.1016/j.revmed.2023.12.008.