Ось IL-23/ IL-17 в патогенезе и терапии аксиального спондилоартрита, ассоциированного с воспалительными заболеваниями кишечника

Несмотря на очевидную роль IL-17 в патогенезе ВЗК и аксиального спондилоартрита, в последнее время при сочетании этих патологий применение таргетных препаратов, направленных на IL-17 и IL-23, требует особой осторожности. Так, при использовании ингибитора IL17А у пациентов с аксиальным спондилоартритом, ассоциированным с ВЗК, можно предотвратить прогрессирование спондилоартрита, но вызвать рецидив ВЗК. В свою очередь, при применении ингибитора IL-23 у таких пациентов можно ожидать ремиссию ВЗК, но прогрессирование спондилоартрита. Целью нашего литературного обзора является выявление и объяснение причины подобных наблюдений. При ВЗК IL-23 способствует формированию «патогенных» Th17, и, по-видимому, ингибирование этого цитокина обладает определенной эффективностью, так как продукция IL-17А «непатогенными» Th17 в слизистой оболочке кишечника остается неизменной. В то же время, при аксиальном спондилоартрите IL-23 может играть важную роль только в инициации патологического процесса, а не в поддержании воспалительных реакций, направленных на повреждение суставов при уже установленном заболевании, что может объяснять низкую эффективность таргетных препаратов, направленных на этот цитокин. Обострение ВЗК при ингибировании IL17A может объясняться нарушением IL-17-индуцированных межклеточных эпителиальных контактов. Однако в терапии аксиального спондилоартрита ингибиторы IL-17A являются достаточно эффективными, так как препятствуют IL-17-индуцированному воспалению и разрушению костей. Мы также предполагаем, что IL-17А при аксиальном спондилоартрите,секретируется преимущественно клетками миелоидного ряда, а не Th17. Таким образом, в патогенезе аксиального спондилоартрита, ассоциированного с воспалительными заболеваниями кишечника, ось IL-23/IL-17 занимает одну из центральных ролей. Однако модуляция сигнального каскада IL-17 при данной ситуации остается до сих пор неоднозначной и требует дальнейшего изучения.

1. Sieper J., Rudwaleit M., Baraliakos X. et al. The assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68 Suppl 2. P. ii1–44.

2. Panes J., Bouhnik Y., Reinisch W. et al. Imaging techniques for assessment of inflammatory bowel disease. P. joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus guidelines // J Crohns Colitis. 2013. Vol. 7, № 7. P. 556–85.

3. van der Linden S., Valkenburg H. A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria // Arthritis Rheum. 1984. Vol. 27, № 4. P. 361–8.

4. Xiong Y., Cai M., Xu Y. et al. Joint together. P. The etiology and pathogenesis of ankylosing spondylitis // Front Immunol. 2022. Vol. 13. P. 996103.

5. Torres J., Bonovas S., Doherty G. et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s disease. P. Medical treatment // J Crohns Colitis. 2020. Vol. 14, № 1. P. 4–22.

6. Li N., Shi R. H. Updated review on immune factors in pathogenesis of Crohn’s disease // World J Gastroenterol. 2018. Vol. 24, № 1. P. 15–22.

7. Вахитов Т. Я., Кудрявцев И. В., Салль Т. С. и др. Субпопуляции Т-хелперов, ключевые цитокины и хемокины в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (часть 1) // Вопросы практической педиатрии. 2020. Т. 15, № 6. С. 67–78.

8. Raine T., Bonovas S., Burisch J. et al. ECCO Guidelines on therapeutics in ulcerative colitis. P. Medical Treatment // J Crohns Colitis. 2022. Vol. 16, № 1. P. 2–17.

9. Segal J. P., LeBlanc J. F., Hart A. L. Ulcerative colitis: an update // Clin Med Lond Engl. 2021. Vol. 21, № 2. P. 135–9.

10. Fobelo Lozano M. J., Serrano Giménez R., Castro Fernández M. Emergence of inflammatory bowel disease during treatment with secukinumab // J Crohns Colitis. 2018. Vol. 12, № 9. P. 1131–3.

11. Guillo L., D’Amico F., Danese S. et al. Ustekinumab for extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel disease: A systematic literature review // J Crohns Colitis. 2021. Vol. 15, № 7. P. 1236–43.

12. Albayrak F., Gür M., Karataş A. et al. Is the use of secukinumab after anti-TNF therapy greater than expected for the risk of developing inflammatory bowel disease? // Reumatol Clin. 2024. Vol. 20, № 3. P. 123–7.

13. Onac I. A., Clarke B. D., Tacu C. et al. Secukinumab as a potential trigger of inflammatory bowel disease in ankylosing spondylitis or psoriatic arthritis patients // Rheumatol Oxf Engl. 2021. Vol. 60, № 11. P. 5233–8.

14. Liu J., Aruljothy A., Narula N. et al. A187 association of il-17 inhibitor treatment with new or worsening inflammatory bowel disease: a case series // J Can Assoc Gastroenterol. 2021. Vol. 4, № Suppl 1. P. 202–4.

15. Schreiber S., Colombel J. F., Feagan B. G. et al. Incidence rates of inflammatorybowel disease in patients with psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis treated with secukinumab. P. a retrospective analysis of pooled data from 21 clinical trials // Ann Rheum Dis. 2019. Vol. 78, № 4. P. 473–9.

16. Mease P. Ustekinumab fails to show efficacy in a phase iii axial spondyloarthritis program: The importance of negative results // Arthritis Rheumatol Hoboken NJ. 2019. Vol. 71, № 2. P. 179–81.

17. Wendling D., Cedoz J. P., Racadot E., Dumoulin G. Serum IL-17, BMP-7, and bone turnover markers in patients with ankylosing spondylitis // Joint Bone Spine. 2007. Vol. 74, № 3. P. 304–5.

18. Singh R., Aggarwal A., Misra R. Th1/Th17 cytokine profiles in patients with reactive arthritis/undifferentiated spondyloarthropathy // J Rheumatol. 2007. Vol. 34, № 11. P. 2285–90.

19. Mei Y., Pan F., Gao J. et al. Increased serum IL-17 and IL-23 in the patient with ankylosing spondylitis // Clin Rheumatol. 2011. Vol. 30, № 2. P. 269–73.

20. Xueyi L., Lina C., Zhenbiao W. et al. Levels of circulating Th17 cells and regulatory T cells in ankylosing spondylitis patients with an inadequate response to anti-TNF-α therapy // J Clin Immunol. 2013. Vol. 33, № 1. P. 151–61.

21. Chen W. S., Chang Y. S., Lin K. C. et al. Association of serum interleukin-17 and interleukin-23 levels with disease activity in Chinese patients with ankylosing spondylitis // J Chin Med Assoc JCMA. 2012. Vol. 75, № 7. P. 303–8.

22. Jandus C., Bioley G., Rivals J. P. et al. Increased numbers of circulating polyfunctional Th17 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58, № 8. P. 2307–17.

23. Shen H., Goodall J. C., Hill Gaston J. S. Frequency and phenotype of peripheral blood Th17 cells in ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60, № 6. P. 1647–56.

24. Appel H., Maier R., Wu P. et al. Analysis of IL-17(+) cells in facet joints of patients with spondyloarthritis suggests that the innate immune pathway might be of greater relevance than the Th17-mediated adaptive immune response // Arthritis Res Ther. 2011. Vol. 13, № 3. P. R95.

25. Chyuan I. T., Chen J. Y. Role of Interleukin-(IL-) 17 in the pathogenesis and targeted therapies in spondyloarthropathies // Mediators Inflamm. 2018. Vol. 2018. P. 2403935.

26. Costello M. E., Ciccia F., Willner D. et al. Brief Report: Intestinal dysbiosis in ankylosing spondylitis // Arthritis Rheumatol Hoboken NJ. 2015. Vol. 67, № 3. P. 686–91.

27. Zielinski C. E., Mele F., Aschenbrenner D. et al. Pathogen-induced human TH17 cells produce IFN-γ or IL-10 and are regulated by IL-1β // Nature. 2012. Vol. 484, № 7395. P. 514–8.

28. Wright P. B., McEntegart A., McCarey D. et al. Ankylosing spondylitis patients display altered dendritic cell and T cell populations that implicate pathogenic roles for the IL-23 cytokine axis and intestinal inflammation // Rheumatol Oxf Engl. 2016. Vol. 55, № 1. P. 120–32.

29. Ciccia F., Guggino G., Rizzo A. et al. Type 3 innate lymphoid cells producing IL-17 and IL-22 are expanded in the gut, in the peripheral blood, synovial fluid and bone marrow of patients with ankylosing spondylitis // Ann Rheum Dis. 2015. Vol. 74, № 9. P. 1739–47.

30. Ciccia F., Bombardieri M., Principato A. et al. Overexpression of interleukin-23, but not interleukin-17, as an immunologic signature of subclinical intestinal inflammation in ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60, № 4. P. 955–65.

31. Cua D. J., Tato C. M. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system // Nat Rev Immunol. 2010. Vol. 10, № 7. P. 479–89.

32. Ghoreschi K., Laurence A., Yang X. P. et al. Generation of pathogenic T(H)17 cells in the absence of TGF-β signaling // Nature. 2010. Vol. 467, № 7318. P. 967–71.

33. Lee J. S., Tato C. M., Joyce-Shaikh B. et al. Interleukin-23-Independent IL-17 production regulates intestinal epithelial permeability // Immunity. 2015. Vol. 43, № 4. P. 727–38.

34. Knochelmann H. M., Dwyer C. J., Bailey S. R. et al. When worlds collide. P. Th17 and Treg cells in cancer and autoimmunity // Cell Mol Immunol. 2018. Vol. 15, № 5. P. 458–69.

35. Hirota K., Turner J. E., Villa M. et al. Plasticity of Th17 cells in Peyer’s patches is responsible for the induction of T cell-dependent IgA responses // Nat Immunol. 2013. Vol. 14, № 4. P. 372–9.

36. Cua D. J., Sherlock J., Chen Y. et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain // Nature. 2003. Vol. 421, № 6924. P. 744–8.

37. Langrish C. L., Chen Y., Blumenschein W. M. et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation // J Exp Med. 2005. Vol. 201, № 2. P. 233–40.

38. Chung Y., Chang S. H., Martinez G. J. et al. Critical regulation of early Th17 cell differentiation by interleukin-1 signaling // Immunity. 2009. Vol. 30, № 4. P. 576–87.

39. Sutton C., Brereton C., Keogh B. et al. A crucial role for interleukin (IL)-1 in the induction of IL-17-producing T cells that mediate autoimmune encephalomyelitis // J Exp Med. 2006. Vol. 203, № 7. P. 1685–91.

40. Matsuki T., Nakae S., Sudo K. et al. Abnormal T cell activation caused by the imbalance of the IL-1/IL-1R antagonist system is responsible for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis // Int Immunol. 2006. Vol. 18, № 2. P. 399–407.

41. McGeachy M. J., Chen Y., Tato C. M. et al. The interleukin 23 receptor is essential for the terminal differentiation of interleukin 17-producing eff T helper cells in vivo // Nat Immunol. 2009. Vol. 10, № 3. P. 314–24.

42. Davydova A., Kurochkina Y., Goncharova V. et al. The Interleukine-17 cytokine family: Role in development and progression of spondyloarthritis, current and potential therapeutic inhibitors // Biomedicines. 2023. Vol. 11, № 5. P. 1328.

43. Ramesh R., Kozhaya L., McKevitt K. et al. Pro-inflammatory human Th17 cells selectively express P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids // J Exp Med. 2014. Vol. 211, № 1. P. 89–104.

44. Hassane M., Jouan Y., Creusat F. et al. Interleukin-7 protects against bacterial respiratory infection by promoting IL-17A-producing innate T-cell response // Mucosal Immunol. 2020. Vol. 13, № 1. P. 128–39.

45. Webster K. E., Kim H. O., Kyparissoudis K. et al. IL-17-producing NKT cells depend exclusively on IL-7 for homeostasis and survival // Mucosal Immunol. 2014. Vol. 7, № 5. P. 1058–67.

46. Gracey E., Qaiyum Z., Almaghlouth I. et al. IL-7 primes IL-17 in mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, which contribute to the Th17-axis in ankylosing spondylitis // Ann Rheum Dis. 2016. Vol. 75, № 12. P. 2124–32.

47. Ritchlin C., Rahman P., Kavanaugh A. et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial // Ann Rheum Dis. 2014. Vol. 73, № 6. P. 990–9.

48. Deodhar A., Gottlieb A. B., Boehncke W. H. et al. Efficacy and safety of guselkumab in patients with active psoriatic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study // Lancet Lond Engl. 2018. Vol. 391, № 10136. P. 2213–24.

49. van Tok M. N., Na S., Lao C. R. et al. The initiation, but not the persistence, of experimental spondyloarthritis is dependent on interleukin-23 signaling // Front Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1550.

50. Baeten D., Østergaard M., Wei J. C. C. et al. Risankizumab, an IL23 inhibitor, for ankylosing spondylitis: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, dose-finding phase 2 study // Ann Rheum Dis. 2018. Vol. 77, № 9. P. 1295–302.

51. Deodhar A., Gensler L. S., Sieper J. et al. Three multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled studies evaluating the efficacy and safety of ustekinumab in axial spondyloarthritis // Arthritis Rheumatol Hoboken NJ. 2019. Vol. 71, № 2. P. 258–70.

52. Baeten D., Baraliakos X., Braun J. et al. Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet Lond Engl. 2013. Vol. 382, № 9906. P. 1705–13.

53. van Tok M. N., Satumtira N., Dorris M. et al. Innate immune activation can trigger experimental spondyloarthritis in HLA-B27/ Huβ2m transgenic rats // Front Immunol. 2017. Vol. 8. P. 920.

54. Noordenbos T., Yeremenko N., Gofita I. et al. Interleukin-17-positive mast cells contribute to synovial inflammation in spondylarthritis // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64, № 1. P. 99–109.

55. Hayashi E., Chiba A., Tada K. et al. Involvement of Mucosal-associated Invariant T cells in Ankylosing Spondylitis // J Rheumatol. 2016. Vol. 43, № 9. P. 1695–703.

56. Toussirot É., Laheurte C., Gaugler B. et al. Increased IL-22and IL-17A-producing mucosal-associated invariant T cells in the peripheral blood of patients with ankylosing spondylitis // Front Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1610.

57. Cuthbert R. J., Watad A., Fragkakis E. M. et al. Evidence that tissue resident human enthesis γδT-cells can produce IL-17A independently of IL-23R transcript expression // Ann Rheum Dis. 2019. Vol. 78, № 11. P. 1559–65.

58. Rosine N., Fogel O., Koturan S. et al. T cells in the pathogenesis of axial spondyloarthritis // Joint Bone Spine. 2023. Vol. 90, № 6. P. 105619.

59. Lekpa F. K., Poulain C., Wendling D. et al. Is IL-6 an appropriate target to treat spondyloarthritis patients refractory to anti-TNF therapy? A multicentre retrospective observational study // Arthritis Res Ther. 2012. Vol. 14, № 2. P. R53.

60. Sieper J., Braun J., Kay J. et al. Sarilumab for the treatment of ankylosing spondylitis: results of a Phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled study (ALIGN) // Ann Rheum Dis. 2015. Vol. 74, № 6. P. 1051–7.

61. Haibel H., Rudwaleit M., Listing J. et al. Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks // Ann Rheum Dis. 2005. Vol. 64, № 2. P. 296–8.